最近身体的原因，中间头不痛的时候，有一点时间可以研究各种新奇药，干点儿工作之外的事情。对我来说，研究各种新药还是很方便的，本科专业是生物药学，硕博是分子遗传学，所以对各种新药充满好奇也不足为怪。

如果你要让我列举近几年里生命科学对医疗和药物影响最大的，ADC和CAR-T这些自然都要列入在内，而像粪菌移植这些就更不用说了，但凡出个临床我都恨不得瞅一眼（可惜时间不够）。

但实话实说，让我印象最深的并不是这些，而是在2019年8月份，美国一家生物制药公司MDCO（后面被诺华NVS收购）公布的一项三期临床试验结果。【1】

这项III期临床的对象非常普通期常见，就是一些常见的高血脂症患者，尤其是在使用了他汀类药物后仍然无法降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的患者。

临床药物是一小段修饰过的核酸序列。这段核酸药物的原理很简单，通过RNA干扰技术，降低肝脏中PCSK9的mRNA和蛋白水平，从而让血液中的低密度脂蛋白LDL能重新在肝脏中被清除，从而降低血脂水平。【2】

结果如何呢？只要每半年在皮下注射1针，就可以将动脉粥样硬化患者或顽固性高LDL-C的患者的血脂水平大幅降低51%，中间不需要服用任何药物哦。

这款药物III期临床公布没多久，2021年我2月就以新降血脂药Leqvio的名称被批准上市，而且仅用一年的时间就让诺华制药赚了个盆满钵满。而在上个月22号，Leqvio（乐可为）也作为长效降血脂新药，被我国药监局批准在国内上市。

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这个药物之所以引起我极大的兴趣，其实有三个至关重要的原因。

第一，降脂效果足够猛，降低一半不可谓不猛。

第二，药物活性足够长效，一次注射就能管半年，不可谓不长。其实光这两点就足以把市面上很多的降脂药物，摁在地上反复摩擦了。

但还有第三点，这是一款目前还为数不多的小干扰RNA药物，我们普通人眼中的基因治疗药物。

在之前的科普文中，我们专门讲过（传送门--加速衰老最可怕），不管是人还是其他生命体，都遵守着“中心法则”的基本规律。

遗传信息从DNA（脱氧核糖核酸）经过“转录”传递给RNA（核糖核酸），最后再经过“翻译”传递给蛋白质（或酶）。我们之所以能在很多地方和父母很相像，也正是由于这套精准的中心法则在发挥作用。

DNA通过基因片段携带了必需的遗传信息，而蛋白质被合成出来就是直接行使和发挥功能。而这里面的中间环节--RNA转录，则是最为关键的一步。

如果某个基因的DNA不能生成RNA，或者生成的RNA出现错误，都会直接导致蛋白质无法被翻译。

退回到40-70年前，因为人类对基因的信息所知有限，所有的药物和疫苗最多都是在蛋白质水平上做研发。但这样的问题现在看来越来越明显，治疗疾病的种类受限，副作用可能比较大，而且用药周期和频率也有瓶颈。

命运的齿轮从上个世纪90年代开始悄悄转动。1995年，科学家们先是在线虫（一种在生物研究最常用的模式动物）中发现了RNA干扰的现象。紧接着4年后，在植物和果蝇中又确认了一种长度仅仅只有20-23个碱基的小RNA片段。

就是这些在科研中都极其容易被忽略的小核酸片段，却被发现有惊天骇世的作用--它们能够抑制生物体内特定基因的表达。而这里面的作用机制竟然非常简单，只要两步就可以完成。

第一步，稍长片段的双链RNA（dsRNA）在细胞内被内切酶识别，并切割成小的双链RNA，也就是我们说的siRNA。

第二步，siRNA在一个名叫AGO2蛋白的帮助下，形成了一个沉默基因的复合物（RISC），并从双链拆分变成了单链RNA。其中一条单链（乘客链）被降解扔掉，另外一条单链（引导链）则会精准识别靶基因上能匹配的位点并与之结合。

靶基因mRNA被成功的剪切和抑制，引导链自动脱离开，然后自动进入下一轮沉默循环。也就是说，一旦有一条成功的siRNA引导链生成，它就像“永动机”一样的源源不断的不断沉默目标基因的表达，而不需要重复前面第一步。

而我们每个人自打出生，体内能行使功能的基因就高达两万多个，但我们需要知道的是，并不是所有的基因都对人有益处。

比如当你的某个基因从父母那里携带了不好的遗传缺陷（遗传性疾病），或者因为某些后天的外界原因发生了基因突变（癌症和肿瘤），再或者是你的某个基因容易在身体部位过量表达（比如特别容易晒黑），都可能会导致疾病或者让你与常人有差异。

哪些不需要的基因应该被沉默或者抑制，这就轮到siRNA上场了。

mu目前上市的siRNA药物，大多都是针对遗传基因突变、自身免疫性疾病或者肿瘤等病症。父亲或母亲其中有一方患病，并通过突变的显性基因使孩子也患病，这就是很典型的遗传缺陷疾病。

这些疾病都有一个共同特点，都是由于一个或者几个基因导致的，这些情况下，使用siRNA药物要比常规药物有巨大的先天优势。

因为siRNA是通过识别基因的特异序列来靶向发挥作用，这样哪怕是只突变了一个基因，设计好的siRNA药物都能像激光制导导弹一样，一旦进入细胞，就能识别出极其细微的基因差异，区分出健康基因和病态基因序列。而绝对不会像其他药物那样（比如抗生素或者化疗），对好的细胞也乱杀一气，从而实现精准的疾病治疗。

细胞中从DNA到mRNA是不断循环的，而设计好的siRNA药物一旦进入细胞成功切割，就可以发现mRNA就切割一次，发现一次切割一次，不断循环往复（不懂的可以再回头看看上面讲作用原理那张图）。

因此可以哪怕是极低的给药量，都可以达到非常好的效果，这就是为什么上面提到的siRNA降脂药，只需要半年注射一次就可以实现降脂超长“待机”的原因。

人体基因组中几乎任何一个基因的表达，都可以通过siRNA技术来进行干预和沉默，因此siRNA具有最强的治疗潜力，尤其是对于很多目前无法用药的慢性疾病或者罕见病。

换句话说，只要能确认疾病的靶点基因，就可以通过siRNA技术来精准沉默和干预。

从2018年夏天开始，siRNA新药的上市速度就如同坐上了小火箭。

2018年批准上市的是成人遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性药物Onpattro，2019年是治疗成人急性肝卟啉病的药物Givosiran，2020年是治疗高草酸尿症的Oxlumo，2021年就是上面提到的高血脂药物Leqvio，2022年是同样治疗hATTR疾病的Amvuttra。

从各个药厂2018年以来的财报能看出来，RNAi药物的营收也在迅速增长，到了2022年已经实现超10亿美元的销售额，这个不可谓不牛。

所有药企都在暗暗发力，但在所有老牌药企里，Alnylam公司可能是眼光最毒辣的，在基因干扰药物的研发上几乎是不遗余力的All in。目前已上市的5款药物中，4款来自Alnylam，而最后一款诺华的Leqvio，也同样使用了Alnylam的平台技术。

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这也给他们带来了丰厚的回报，2012-2022年的10年时间中，Alnylam的市值翻了超过30倍。

不过与已经上市的siRNA新药相比，药企背后等待上市的药品数量和专利才是真的多到可怕。

我们找到了2021年公开信息整理出的包括ThermoFischer，Merck，Alnylam和辉瑞等各大药企在递送siRNA药物方面的美国专利，结果让人触目惊心。

仅仅最大的两家企业ThermoFischer和Alnylam，加起来就拥有500件已公布和待授权的专利。

即便像默克和辉瑞这样，虽然看上去已授权专利数量较少，但是正在申请中的专利数量非常多，加起来接近200件（当然，这还不算井喷式的2022年和今年），很明显都是看好了siRNA药物接下来的巨大市场潜力，等待厚积薄发的一天。【3】

但再回过头来看国内的siRNA药物方面，节奏上还是要慢很多。目前全世界范围内的469个 siRNA项目中，国内项目有71 个，占比还不到1/6。临床进展更是落后不少，刚进入早期临床阶段的项目也只有20个，也基本都集中在眼病、高血脂和乙肝等慢性病上。

瑞博生物的新药RBD7022，与Leqvio的原理一样，作用靶点基因都是PCKS9，因此也是针对高血脂症的siRNA药。正大天晴药业刚申报临床的TQA3038，能专门富集在肝脏部位，从而阻止乙肝病毒复制的siRNA药物。

圣诺制药的STP705和707，则是针对COX-2和TGF-β靶基因的siRNA药物，分别治疗的是肝癌和肺癌等。

这个原因很好理解，siRNA是核酸，因此走到哪里身上带的都是负电荷。而我们的细胞膜或者其他生物膜，都是磷脂双分子层，对于带电荷的极性分子特别不友好。

再加上，细胞膜中有太多也带有负电荷的分子，你可以简单理解为同性相斥的原理，因此siRNA本身完全没有穿透细胞膜的能力。【4】

我们实验室之前做的细胞实验也证明了这点，发现在没有包裹的情况下，siRNA的细胞吸收和酪氨酸酶抑制能力都会明显降低。

原始的siRNA片段一旦进入人体，就会被细胞和组织中存在的大量核酸酶等给迅速降解掉，被降解后的siRNA就只能是一堆“垃圾”，不可能发挥出任何功效。

另外，即便没有降解的siRNA，也很容易被引起人体免疫系统识别吞噬，被内皮系统捕获，或者被随尿液等排出体外,同样无法到达靶基因位点发挥功效。

除了这两个问题，siRNA药物还有容易脱靶的困扰，但是相比之下，解决这两个问题更是燃眉之急。

找到了siRNA的缺陷，科学家就可以对其结构和包裹进行优化和改良，从而让它达到我们想要的效果。

比如在siRNA的分子结构上进行化学修饰，就可大幅提高siRNA的抗核酸酶能力和热稳定性，同时还可以提高靶向效率。比如在糖环的2′位进行加一个小小的基团，最常用的就是2'-甲氧基( 2'-OME) ､2'-氟嘧啶( 2'-F) ､2'-O-甲氧乙基( 2'-MOE) ｡

另外还可以对磷酸骨架的中的P原子做硫代修饰，也可以大幅提高siRNA在血清中的稳定性。

但要知道的一点是，对于不同的siRNA分子，每一种修饰既可能有效，也可能无效。比如我们在研发UNISOL RNAi这个美白成分的时候，上面提到的几种修饰我们都摸索过，最后才使用了我们专利中使用的修饰技术。（接下来一篇文章会详细讲到）【5】【6】

除了化学修饰，还可以在siRNA的末端偶联不同的生物基团，比如抗体偶联的siRNA（ACS），多肽偶联的siRNA（PCS）等等，来达到更强的稳定性和靶向性。比如现在的几款siRNA药物中，绝大部分使用的都是Alnylam公司的GalNAc技术（N-乙酰化半乳糖胺，这家公司最重要的专利之一）。

通过共轭连接结束，在siRNA分子的末端偶联三个GalNAc分子，就可以实现药物与肝脏细胞的糖蛋白受体精准结合。【7】

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还有一种常见的高效递送系统方法就是使用脂质体以及衍生的脂质纳米颗粒进行包裹。脂质体作为药物和活性成分的载体包裹工艺，大家应该非常熟悉了，在咱们的绝大多数产品中，比如胶原蛋白，面膜，精华中都有用到。

脂质体及脂质纳米颗粒包裹核酸药物有个巨大的优势，只不过是最近才发现的。科学家们通过实验验证出，当使用脂质载体递送mRNA药物，可以避开激活宿主的先天免疫应答，就能直接靶向到基因。这项研究8月份刚发表在Nature子刊上，就引起了不小的轰动【8】

千万不要小瞧先天免疫应答的困扰，一旦成功避开，就能大大增强核酸药物的特异性和安全性，因此在癌症和肿瘤治疗领域有巨大的前景。

基因治疗药物，会不会导致基因突变？

我估计大家都担心这个，但其实完全是杞人忧天。siRNA本身不是对我们的基因DNA下手，而是作用于DNA的下一步mRNA，因此不存在对身体内原有基因进行改动的可能性。

所以担心这种问题就好比纠结发射火箭，会不会把天戳个窟窿一样，其实完全不用焦虑哈。好消息反而是，siRNA药物的副作用更小，使用频率更低，只需要低剂量就可能完全碾压传统药物的效果。

对于我们小老百姓来说，总觉得疫情这三年下来生活不但没啥进步，甚至还出现了“生活降级”，所以我也不知道，那个用79元来讽刺我们的人，过的到底是多奢侈的生活。

但形成明显对比的是，全球的疫苗和药物却在大踏步的研发升级，像核酸类药物甚至实现了弯道超车，超过了大多数的小分子药物。

还有mRNA疫苗。如果没有这场疫情，我们绝大多数人对mRNA这个名词还要再晚5年甚至10年才可能听说。但当你今天理解了siRNA，你应该能理解核酸疫苗和传统的抗体疫苗相比，可能在病毒免疫方面的长效性上更好的原因了。

今天这篇讲的是siRNA的机制和新药，你可能觉得跟自己没什么关系。别着急，我们下一篇讲到siRNA怎样通过最上游基因，来实现美白和祛黄褐斑的，你就一定会大呼一声，

真牛！！！