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大家·科技前沿
MASTERS
张晨虹
上海交通大学生命科学技术学院、微生物代谢全国重点实验室研究员、博士生导师
我们体内居住着数以万亿计的微生物伙伴，它们主要生活在肠道里，构成了一个精密的生态系统。这些肠道菌群不仅是消化助手，更是健康守护者——它们能合成人体必需的营养物质，调节免疫系统，甚至影响我们的代谢平衡。现代研究发现，这些肉眼看不见的微生物与肥胖、糖尿病等慢性病密切相关，当菌群生态失衡时，可能引发连锁代谢异常。
肠道菌群从出生就开始建立，分娩方式和喂养方式决定了最初的微生物组成。这些微生物以我们吃下的食物为原料，进行着复杂的发酵工程，比如当摄入充足膳食纤维时，它们会产生有益健康的短链脂肪酸，帮助控制血糖、抑制炎症；但若长期高脂高蛋白饮食，则可能产生损伤血管的代谢废物。
通过调整饮食结构，特别是增加全谷物、蔬菜等富含膳食纤维的食物，可以有效优化菌群组成。这种干预不仅能改善肥胖患者的代谢指标，对遗传性肥胖也显示出调节潜力。
更令人振奋的是，移植健康菌群的新疗法，已成功帮助糖尿病患者缓解神经病变等并发症。
这些突破性进展揭示：维护肠道菌群平衡，可能成为预防和治疗慢性疾病的新突破口。
肥胖及相关慢性病大流行
全球肥胖流行趋势与社会经济发展呈显著正相关。美国1980年代肥胖患病率较低，2014年全美各州均达高流行强度。发展中国家同样面临挑战，中国2016年肥胖人口达8960万，2021年研究显示约50%成年人达肥胖标准，青少年发病率攀升尤甚。
医学界定肥胖采用体质指数（BMI）体系：世界卫生组织（WHO）标准将25.0～29.9 kg/m²定为超重，≥30.0 kg/m²为肥胖；中国修订标准为24.0～27.9 kg/m²属超重，≥28.0 kg/m²即肥胖。肥胖作为独立危险因素，显著增加糖尿病、高血压等慢性病风险。糖尿病并发症（视网膜病变、肾病等）患者及其前期人群构成重大的医疗负担。
尽管遗传因素（如特定基因突变）在部分肥胖个案中具有相关性，但近30年肥胖发病率激增现象（与人类基因突变率存在显著差异）主要归因于环境因素，特别是生活方式改变（包括膳食结构变化等）。工业化进程加速与肥胖流行趋势的时空一致性为此提供了重要佐证。生活方式的转变，特别是中国人群从传统饮食模式向西方化饮食结构的改变等综合性因素，与肥胖发生率的显著上升存在密切关联。
当前研究重点在于揭示这些改变导致肥胖的具体分子机制，特别是共生微生物体系在其中发挥的作用。
人是“超级生物体”
尽管人类在自我认知中作为独立的哺乳动物个体存在，实则与复杂的微生物群落形成共生体系。
人体体表皮肤及内部多个生理系统（包括口腔、呼吸道、消化道、生殖道等）均存在着数量庞大的共生微生物，其种类涵盖细菌、真菌、病毒、支原体、衣原体等类群，部分学者甚至将小型寄生虫纳入共生体系范畴。这种特殊的共生关系使得人类实质上成为由哺乳动物细胞与微生物共同构成的“超级生物体”。
人体与微生物形成共生体系，肠道菌群具有以下特征：总重1～2 kg，细胞数量存在争议（10:1修正为1.3:1），基因组规模达宿主100～1000倍，承担维生素合成等生理功能。菌群建立始于分娩：顺产婴儿接触母体产道菌群，剖宫产暴露环境微生物。母乳喂养补充特定菌群，固体食物引入外源微生物，3岁前完成基础构建，成年期相对稳定。肠道系统类似恒化培养装置：未消化膳食纤维等物质构成菌群培养基，代谢产生双向产物。膳食纤维生成短链脂肪酸（丁酸提供结肠60%～70%的能量）、次级胆汁酸等有益物；红肉摄入则产生三甲胺等有害物。微生物代谢具有底物依赖性，同一菌株因营养差异产生不同代谢物。
人类健康状态并非单纯由宿主基因与环境互作决定，而是宿主基因组、微生物组与环境因素（特别是膳食结构）三方协同作用的结果。这种认知转变要求我们在健康评估和疾病干预中，必须综合考量微生物组与宿主之间的复杂互作机制。
肠道菌群影响人体健康
20世纪初，俄国科学家梅切尼科夫（Ilya Mechnikov，1908年诺贝尔奖得主）提出肠道菌群毒素致衰理论，认为微生物代谢产物毒性作用引发疾病，这与中医“粪毒入血，百病风起”理念相契合——“粪毒”指菌群产生的生物活性物质异常入血致病。早期研究受限于技术条件，传统微生物学依赖粪便体外培养，仅能分离20%的可培养菌种，且丰度比例失真。
分子生物学突破带来转机：聚合酶链式反应（PCR）结合16S小核糖体核糖核酸（16S rRNA）测序实现非培养菌群解析，通过分子标记区分菌种，电泳条带反映丰度。
2008年二代测序商用化推动高通量研究，全基因组测序精确鉴定物种组成、功能基因（如维生素合成）。
多组学技术整合实现基因表达-代谢产物全维度解析，培养组学使可培养菌种数量提升30倍。技术革新实现三大跨越：1）研究规模扩展至万人级队列；2）研究深度延伸至功能机制；3）研究范式转向多学科交叉。
学界认为宿主基因组、微生物组与环境共同塑造健康，“机制不明查菌群”成为新思路，菌群介导的跨物种互作成为研究疾病机制的突破口。现代技术可精准解析菌株通过免疫调节、代谢重编程影响宿主生理，推动研究进入机制验证阶段。
肠道菌群反映宿主的健康和生理状态，通过胞内胞外成分、代谢产物以及移位等调节人体免疫、代谢、神经系统，影响肠内外组织和器官病变风险
在菌群与疾病的关联研究中，肥胖是最早被关注的研究方向。
杰弗里·戈登（Jeffrey Gordon）团队2004年发现肥胖/瘦型人群菌群差异，移植实验证实肥胖菌群直接导致小鼠脂肪积累，首次揭示菌群调控宿主肝脏脂质代谢基因。
法国团队提出内毒素假说：革兰氏阴性菌脂多糖（LPS）穿透受损肠屏障引发慢性炎症，导致胰岛素抵抗。
我们团队的研究发现，阴沟肠杆菌B29在肥胖期占菌群35%，减重后降至0.5%，小鼠定植该菌可诱发肥胖、胰岛素抵抗及慢性炎症，符合科赫法则三项验证标准（患病个体高丰度、可分离纯化、健康宿主定植重现表型），确证其为致病菌株。
肠道菌群与疾病有三类关联模式：1）疾病继发菌群改变；2）菌群直接致病；3）遗传致菌群失调加剧表型。这使菌群具备诊断标志物、治疗靶点等多重价值。
肠道调控策略分两类：非靶向策略通过整体调节实现健康增益，包括生活方式优化（运动/饮食）、菌群移植术（FMT）、益生元（菊粉/低聚果糖）、益生菌、合生元及厚生元；靶向策略含基因工程菌株、小分子调控、噬菌体疗法和CRISPR编辑。当前研究聚焦饮食调控（膳食纤维/益生元）和生活方式干预，其安全性和临床转化潜力优于基因编辑技术。
调控肠道菌群改善健康
膳食纤维
选择营养调控作为核心策略的生物学基础在于：人体肠道内定植着数量达1013～1014量级的复杂微生物群落，其群落规模远超宿主细胞总量。通过膳食成分调控可系统性优化菌群生态系统功能，相较单纯补充益生菌（仅占菌群总量约0.01%～0.1%），营养干预能更有效重建菌群稳态。
针对菌群的营养调控，膳食纤维是非常有效的选择。膳食纤维是非常复杂的碳水化合物，人体没有消化利用它的酶，但是肠道菌群有，并将其作为生长底物。细菌在无氧的环境下发酵膳食纤维，产生短链脂肪酸（SCFAs）。短链脂肪酸对于菌来说是代谢废物，而对于人体来说是非常重要的一些物质，比如：丁酸供应结肠上皮细胞更新的能量，丙酸调控肝代谢，乙酸影响摄食中枢。SCFAs还通过促进调节T细胞分化增强肠屏障抑制炎症，其产生菌减少与肥胖、糖尿病等风险正相关。
但是由于食品精加工，使得我们越来越难以摄入足够量膳食纤维，导致肠道中短链脂肪酸产生菌减少，短链脂肪酸水平不足。
我们的干预是通过膳食纤维摄入实现“人菌共惠”双重目标：在满足人体营养需求的同时，专项供给肠道产生短链脂肪酸。174.9公斤成年肥胖患者经23周膳食纤维主食替代（未联用药物/手术），体重降至123.5公斤。针对特殊性儿童肥胖（无可用药物、手术高风险、需保障发育），2岁10月龄单纯性肥胖患儿（46公斤）经基因筛查排除遗传因素，5个月干预后体重降至30公斤且发育正常。
临床观察显示，儿童极重度肥胖中遗传因素占比显著升高，其中普拉德-威利（Prader-Willi）综合征（15号染色体长片段缺失）具有典型性。此类患儿因食欲亢进及摄食行为异常，常在幼年期即出现极重度肥胖并继发心脑血管疾病、2型糖尿病等严重并发症，预期寿命显著缩短。现行的干预手段局限于严格饮食管控，但食欲抑制类药物无效且胃肠绕道手术受限于年龄因素，长期低热量饮食，依从性较差。
我们对一名14岁Prader-Willi综合征患儿（初始141公斤）进行膳食纤维干预，285天体重降至83.6公斤，持续400余天稳定在70公斤。在临床试验中，我们纳入17例Prader-Willi及21例单纯性肥胖患儿，住院干预后所有亚组体重、血糖、血脂、肝肾功及慢性炎症指标均改善。代谢组学显示干预后三甲胺（TMAO）、硫酸吲哚酚等代谢毒素下降。这种针对肠道菌群的膳食干预方案在遗传性肥胖中依然有效。
在糖尿病干预方面，我们选取病程5～10年的2型糖尿病患者群体，实施高膳食纤维主食替代干预方案。
实验设计采用阿卡波糖为基础药物治疗对照组，对比观察加用膳食纤维干预组的血糖调控效果。
数据显示：干预组在糖化血红蛋白下降速度（3.2% vs 1.8%）及空腹血糖达标率（68% vs 45%）等核心指标上均显著优于单纯药物治疗组，证实膳食纤维强化干预可产生协同降糖效应。
通过宏基因组学分析，成功识别出对膳食纤维干预产生响应的特定肠道短链脂肪酸产生菌群。其代谢产物乙酸与丁酸通过激活肠道L细胞GLP-1分泌通路，促进胰岛素分泌，这从分子层面揭示了膳食纤维改善糖代谢的核心机制。
值得注意的是，现行GLP-1受体激动剂类降糖药物（如司美格鲁肽、利拉鲁肽）通过外源性补充GLP-1发挥作用，而本干预方案通过内源性提升GLP-1分泌，实现了生理性血糖调控。平行代谢组学检测显示，干预后肠道内吲哚、硫化氢等抑制GLP-1分泌的毒性代谢物显著减少，形成双重作用通路。
该研究首次完整阐明膳食纤维-菌群代谢-宿主内分泌轴在血糖调控中的级联反应机制，为基于微生物组靶向的糖尿病精准营养干预提供了理论依据。
非酒精性脂肪肝（NAFLD）与糖尿病密切关联。临床观察显示，超过80%的非酒精性脂肪肝患者存在血糖代谢异常，其共同病理基础与胰岛素抵抗密切相关。当前临床上缺乏特异性治疗药物（国外的甲状腺激素受体激动剂等候选药物仍处于临床试验阶段），主要依赖生活方式干预。
我们与上海交通大学程树林教授团队合作，研究通过对照实验评估不同干预方案效果：1）“北极式健步走”有氧运动组；2）高膳食纤维饮食组；3）运动+膳食联合干预组；4）空白对照组。
经过8.6个月干预后发现：联合干预组91%的患者肝脏脂肪含量下降，单一运动组和膳食组有效率分别为68%和86%，而对照组未出现显著改善。
通过肠道菌群分析发现：干预响应者在基线时具有更紧密的菌群互作网络。这种基线特征能够有效预测个体干预效果——菌群互作关系密切的个体对生活方式干预响应更显著，这为临床实施个性化干预提供了重要依据。
研究证实，生活方式干预不仅改变菌群组成，更重塑了微生物生态系统：干预后菌群网络连接度增强，菌种间协同作用提升。这种生态重构与肝脏脂肪代谢改善直接相关，揭示了菌群网络动态在代谢干预中的核心作用。研究为基于微生物特征的脂肪肝精准治疗提供了新思路。
多囊卵巢综合征（PCOS）作为伴随女性全生命周期的内分泌疾病，在胎儿期、儿童期、青春期至老年期均存在显著影响，尤其育龄期患者面临严重生殖障碍（如不孕）。PCOS的典型临床特征表现为高雄激素血症（雄激素水平显著升高）与高胰岛素血症（胰岛素水平异常升高），提示其与代谢失调存在密切关联。
我们研究发现PCOS患者肠道菌群组成与健康人群存在显著差异。通过高膳食纤维饮食干预（日均摄入量＞30 g）肥胖伴高胰岛素血症及高雄激素血症的PCOS患者，观察到其体重减轻、雄激素水平下降、血液胰岛素水平降低等代谢指标改善。同时，由高胰岛素血症引发的黑棘皮症出现肉眼可见的表观症状减轻。
这些表明高膳食纤维干预可能通过调节肠道菌群对生殖功能产生改善作用。
菌群移植
除了膳食纤维干预，粪便菌群移植作为菌群干预的重要手段，其核心机制是通过处理健康供体的粪便菌群（经肠镜递送或制成胶囊制剂）重建患者紊乱的肠道菌群生态系统。
该技术在医学领域的广泛应用始于《新英格兰医学杂志》（NEJM）关于艰难梭菌感染治疗的突破性研究，该研究证实粪便菌群移植对复发性艰难梭菌感染的治疗效果显著优于万古霉素。
值得注意的是，粪便入药在我国传统医学典籍中早有记载，例如“金汁”的制作过程即涉及儿童粪便的特定处理工艺。
目前美国食品药品管理局（FDA）已正式批准粪便菌群移植作为复发性艰难梭菌感染的一线治疗方案。
全球范围内针对炎症性肠病、代谢性疾病（肥胖/糖尿病）及神经系统疾病（自闭症/抑郁症）的临床研究正在推进，其中脑肠轴调控机制成为重点研究方向。
我国多个省份已将其纳入临床治疗新技术目录，但必须强调供体筛选需遵循严格标准，包括排除传染病原体及多重耐药菌携带者等。
美国曾发生两例因不规范操作导致多重耐药菌感染案例（含1例死亡），凸显规范操作的重要性。
我们也针对糖尿病并发症患者进行了粪便菌群移植的尝试。糖尿病远端对称性多发性神经病变（即糖尿病周围神经病变）影响约半数糖尿病患者且缺乏有效治疗药物（近30年相关药物研发均止步于Ⅲ/Ⅳ期临床试验）。
我们采用随机双盲安慰剂对照设计，对常规治疗无效患者实施健康菌群移植（对照组使用生理盐水模拟操作）。通过肠镜递送干预6个月后，移植组在多伦多临床评分、疼痛指数、焦虑抑郁量表及生活质量评估等维度均呈现显著改善，而安慰剂组未见明显变化。值得注意的是，供受体菌群生态特征的匹配程度与临床疗效存在相关性，这种现象类似于器官移植中的配型要求，但具体机制仍需扩大样本量验证。
益生菌
益生菌也是大家熟知的针对菌群的干预方式。传统益生菌与新一代益生菌在概念与应用层面存在显著差异。
传统益生菌涵盖长期应用于发酵食品及人体肠道分离的菌株（如双歧杆菌、乳杆菌等），根据我国现行《可用于食品的菌种名单》收录的菌种进行筛选。需特别指出，益生菌功效具有菌株特异性特征，例如同属大肠杆菌的O157:H7菌株为高致病性菌株，而Nissle 1917则是已获批作为益生菌使用的菌株。既往研究中出现的矛盾结论（部分研究显示特定症状改善而其他研究未达预期），可能与菌株选择差异密切相关。
新一代益生菌开发强调机制导向的研究路径。首先通过组学数据分析明确目标菌株在疾病与健康群体中的差异分布，进而解析其作用机制（例如减重机制需阐明具体靶点与代谢通路调控方式）。代表性探索对象包括阿克曼氏菌及克里斯滕菌属菌株等，这些微生物虽未列入传统益生菌目录，但具有长期肠道定植特性。其开发流程需参照药物研发标准，通过临床前至Ⅲ期试验验证特定适应症疗效。
我们筛选的具体菌株包括：假小链双歧杆菌C95（临床观察显示其对膳食纤维干预响应显著，动物实验证实可改善高脂饮食诱导的肥胖及糖代谢紊乱），黏膜乳杆菌A1（动物模型显示具有降低动脉粥样硬化斑块负荷及调节血脂作用），特定阿克曼氏菌株（肠炎模型显示抗炎活性），以及具有延长线虫寿命特性的鼠螺杆菌株（老年动物模型显示具有改善肠屏障功能与糖代谢作用）。
上述发现均处于临床前研究阶段，需进一步开展安全性评估及临床试验验证。
结 语
在饮食调控与菌群健康管理方面，建议重点增加膳食纤维摄入（例如采用全谷物替代精制米面），同时践行适度的饮食节制（参照中国传统的“七分饱”理念）。现有研究显示，这种饮食模式不仅有助于改善代谢性疾病，还能通过调节肠道菌群产生积极的健康效应。
需要说明的是，尽管微生物（包括细菌、病毒、真菌）常被大众视为致病源（尤其在近年公共卫生事件影响下形成的社会认知偏差），但事实上这些微生物在地球生态系统中的存在时间远超人类，并在人体各微环境中形成复杂共生网络。
我们应当重新审视宿主与微生物的共生关系：在制定健康策略时，既要考虑人体自身需求，也需关注共生微生物的营养底物供给，通过优化菌群代谢环境建立互利共生机制。这种协同作用在肥胖、糖尿病等代谢性疾病的预防管理中已显示出潜在价值。
需要强调的是，尽管现有证据支持“健康菌群-宿主健康”的正向关联，但在具体实施中仍需结合个体差异制定干预方案。最终目标是建立稳定的菌群生态系统，为慢性病防控及健康寿命延长提供支持。
-本文刊载于《世界科学》杂志2025年第7期“大家·科技前沿”栏目；文章根据笔者在上海市科学技术普及志愿者协会主办的“海上科普讲坛”上的报告撰写而成-
